Vu Sư Chi Lữ kể về hành trình của Cách Lâm (Grimm), một cậu bé xuất thân từ tầng lớp ăn mày, được một lão già cưu mang. 

Sau cái chết của ân nhân, Cách Lâm thừa hưởng một con ngựa già và hai kim tệ. Năm 17 tuổi, hắn dùng một kim tệ để tham gia khảo hạch vu sư và may mắn được chọn làm học đồ. Ban đầu, Cách Lâm được dự kiến đến học viện Minh Vu Sư, nhưng một biến cố khiến hắn bị đưa đến học viện Ám Vu Sư – nơi đào tạo tàn khốc hơn nhiều. 

Từ đây, Cách Lâm bắt đầu hành trình nghiên cứu tri thức, đối mặt với những thử thách khốc liệt để trở thành một vu sư hùng mạnh trong Thế Giới Vu Sư.

Bối cảnh truyện diễn ra trong một Thế Giới Vu Sư đang trên bờ vực diệt vong. Một vị Chân Linh Vu Sư Cấp Tám đã hy sinh thân thể để dịch chuyển toàn bộ thế giới đến một tọa độ xa xôi, tránh sự hủy diệt từ Thế Giới Thâm Uyên. 

Tuy nhiên, hành động này khiến Thế Giới Chi Tâm vỡ nát, đe dọa sự tồn vong của thế giới nếu không được đưa trở lại tọa độ ban đầu. Trong bối cảnh đó, Cách Lâm không màng đến sứ mệnh cứu thế giới, mà tập trung vào việc theo đuổi tri thức, nghiên cứu từ những thứ nhỏ nhặt như cấu tạo của ruồi, ếch, đến các bí ẩn của vũ trụ.

Cảnh giới: Học Đồ Vu Sư, Vu Sư Chính Thức (Cấp 1–3), Thánh Ngân Vu Sư (Cấp 4–6), Chân Linh Vu Sư (Cấp 7–9)